Carboxyl-containing quinazolines and related heterocycles as carriers of anti-inflammatory activity / N. I. Krasovska [et al.] // Запоріз. мед. журн. - 2022. - Т. 24, N 1. - P91-101 MeSH-главная: ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА НЕСТЕРОИДНЫЕ -- ANTI-INFLAMMATORY AGENTS, NON-STEROIDAL (терапевтическое применение, токсичность, химия) МОЛЕКУЛЯРНОЙ СТЫКОВКИ МОДЕЛИРОВАНИЕ -- MOLECULAR DOCKING SIMULATION (использование) ХИНАЗОЛИНЫ -- QUINAZOLINES (терапевтическое применение, токсичность, химия) Аннотация: Лікарські засоби, які б поєднували у своїй структурі ароматичний і гетероциклічний фрагменти з «фармакофорною» карбоксильною групою, широко представлені на фармацевтичному ринку. Саме ця комбінація структурних елементів міститься в молекулах нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). Детальне вивчення механізмів дії НПЗЗ дало змогу пояснити ключову роль і вплив «фармакофорної» карбоксильної групи на активність, селективність і токсичність. Упровадження в медичну практику селективних інгібіторів сприяло суттєвому зниженню ризику розвитку основних ускладнень (гастротоксичності), але не розв’язало проблему токсичності НПЗЗ. Отже, актуальним є пошук нових протизапальних засобів шляхом «біоізостеричних» замін ароматичних і гетероциклічних фрагментів відомих препаратів на інші структурні фрагменти з наявністю карбоксильної групи як носія фарма-кологічного ефекту. Мета роботи – спрямований пошук нових протизапальних агентів серед карбоксилвмісних хіназолінів і споріднених гетероциклів, а також дослідження впливу карбоксильної групи на антиінфламаторну активність із використанням методології in silico та in vivo.Матеріали та методи. Хіназолін-4(3H)-іліден)гідразиди моно-(ди-)карбонових кислот, 2-R-[1,2,4]тріазоло[1,5-c]хіназоліни, 3-R-5-(2-амінофеніл)-1Н-1,2,4-тріазоли, 5-карбоксиалкіл[1,2,4]тріазоло[1,5-c]хіназоліни та 2-R-7-оксо-6,7-дигідропіроло[1,2-a][1,2,4]тріазоло[1,5-c]хіназолін-4a(5H)-карбонові кислоти дослідили на протизапальну активність. MarvinSketch 20.19.0, AutoDock Vina та AutoDockTools 1.5.6, Hy-perChem 7.5, Discovery Studio використали для in silico досліджень. Критерії «drug-like» оптимізували й оцінювали за допомогою електронного ресурсу. Прогнозування гострої токсичності, ембріотоксичності та мутагенності Еймса сполук здійснили, використавши програмне забезпечення TEST. Протизапальну активність синтезованих сполук оцінювали на білих щурах Wistar (масою 150–160 г) з ексудативною фазою гострого асептичного запалення («каррагінановий» тест). Флогоген (1 % водний розчин ?-каррагінану) вводили субплантально в дозі 0,1 мл у задню праву лапу щурів. Ліву лапу використовували як контроль. Внутрішньошлункове введення досліджуваних сполук як водного розчину або тонкодисперсної суспензії, стабілізо-ваної твіном-80, у дозі 10 мг/кг здійснили з використанням атравматичного зонда за 1 годину до ін’єкції флогогену. Референтний препарат диклофенак натрію вводили внутрішньошлунково в рекомендованій дозі 8 мг/кг для доклінічних досліджень. Об’єм лап вимірювали до експерименту та через 4 години після ін’єкції флогогену. Активність сполук визначали за здатністю зменшувати набряк порівняно з контрольною групою, наводили у відсотках. Експерименти здійснили, дотримуючись біоетичних правил і норм. Результати. За результатами молекулярного докінґу, критеріями «drug-like» та прогностичними параметрами токсичності теоретично обґрунтували пошук протизапальних агентів серед карбоксилвмісних хіназолінів і споріднених гетероциклів. Екс-периментальними методами in vivo («каррагінановий» тест) підтвердили наявність протизапальної активності та показали, що (хіназолін-4(3H)-іліден)гідразиди дикарбонових кислот пригнічують набряк на 17,0–50,0 %, 2-карбоксиалкіл-(феніл-)-[1,2,4]тріазо-ло[1,5-c]хіназоліни – на 0,00–40,63 %, 2-(5-(2-амінофеніл)-1H-1,2,4-тріазол-3-іл)aлкіл-(феніл-)карбонові кислоти – на 2,43–49,65 %, 2-R-5-карбоксиалкіл[1,2,4]тріазоло[1,5-c]хіназоліни – на 0,47–22,93 % та 2-R-7-oксо-6,7-дигідропіроло[1,2-a][1,2,4]тріазоло[1,5-c]хіназолін-4a(5H)-карбонові кислоти – на 0,94–17,16 %. Серед них виявили сполуки, що за силою ефекту конкурують із препаратом порівняння диклофенаком натрію. SAR-аналіз показав: значущий вплив на протизапальну активність чинить і конформація молекули, і природа «фармакофорного» фрагмента (довжина карбоксиалкільного залишку) у відповідних положеннях базового гетероциклу. За даними візуалізації молекулярного докінґу, сполуки, що вивчали, мають інші фермент-лігандні взаємодії та, ймовірно, інший механізм дії. Висновки. Дослідження на протизапальну активність у ряду карбоксилвмісних хіназолінів і споріднених гетероциклічних сполук дали змогу ввиявити сполуки, що конкурують із референс-препаратом диклофенаком натрію. Прогностичні значення афінності, розрахунки критеріїв «drug-like», параметрів токсичності методами in silico та візуалізації молекулярного докінґу сполук в активних центрах біомішеней показали перспективність цього класу для наступних досліджень. Наведені дані – теоретичне підґрунтя для продовження структурної модифікації для виявлення нових антифлогістиків і можливого механізму дії (інгібітори ліпооксигенази, фосфоліпази А тощо). Доп.точки доступа: Krasovska, N. I.; Stavytskyi, V. V.; Nosulenko, I. S.; Voskoboinik, O. Yu.; Kovalenko, S. I. Экз-ры: