Федотов, С. О.     Синтез та аналгетична активність нових піразоловмісних похідних 1,2,4-тріазол-3-тіолу [] / С. О. Федотов, А. С. Гоцуля, Ю. В. Карпенко // Актуал. питання фармац. і мед. науки та практики. - 2023. - Том 16, N 3. - С. 205-212 MeSH-главная: АНАЛГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА -- ANALGESICS (химический синтез) БОЛИ -- PAIN (лекарственная терапия) ПИРАЗОЛЫ -- PYRAZOLES (химический синтез) ТРИАЗОЛЫ -- TRIAZOLES (химический синтез) Аннотация: Біль – один з основних симптомів багатьох захворювань і станів, який виникає в мільйонів людей у всьому світі. Ефективні аналгетичні засоби дають змогу зменшити або усунути біль, покращуючи якість життя пацієнтів і допомагаючи їм повернутися до нормального фізичного і соціального функціонування. Чимало сучасних аналгетичних засобів можуть викликати небажані побічні ефекти, зокрема чинити ульцерогенну дію, порушувати згортання крові, спричиняти сонливість тощо. Створення нових аналгетичних засобів спрямоване на розроблення лікарських засобів, що були б ефективними і мали б менше небажаних побічних ефектів. Зважаючи на постійне збільшення кількості хворих із неврологічними, онкологічними й іншими захворюваннями, що супроводжуються хронічним болем, необхідні нові способи лікування й аналгезії. Поєднання в межах однієї молекули двох різних гетероциклічних фрагментів дає змогу використати можливості впливу такої молекули на різні механізми виникнення та розвитку різноманітних патологічних станів, зокрема тих, що супроводжуються болем. Хімічні модифікації структур піразолу та 1,2,4-тріазолу, що передбачають їх поєднання в межах однієї молекули, згідно з результатами in silico прогнозу, можуть призвести до одержання біологічно активних сполук з аналгетичною активністю. Мета роботи – встановлення оптимальних умов перебігу хімічного перетворення і властивостей 4-аміно-5-(3-метилпіразол-5-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіолу, 4-аміно-5-(3-(3-фторофеніл)піразол-5-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіолу та їхніх похідних для одержання біоактивних систем з аналгетичною активністю. Матеріали та методи. Створення цільового ряду сполук реалізовано шляхом послідовного використання відомих методів органічного синтезу. Використовуючи як вихідні речовини ацетон або 1-(3-фторфеніл)етан-1-он, діетилоксалат та натрій метилат з поетапним гідразинолізом і залученням карбон дисульфіду в лужному середовищі, ресинтезовано 4-аміно-5-(3-метилпіразол-5-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіол і 4-аміно-5-(3-(3-фторо-феніл)піразол-5-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіол. Надалі цільова функціоналізація передбачала введення до структури цільових сполук 2,6-дихлорофенільного замісника, залишків алканових кислот та естерів на їхній основі. Структуру всіх синтезованих речовин визначено за допомогою ІЧ-спектрофотометрії, 1Н ЯМР-спектроскопії та елементного аналізу. Індивідуальність сполук підтверджено методом високоефективної рідинної хромато-мас-спектрометрії. Аналгетичні властивості вивчали на двох моделях: «оцтовокислих корчів» і формаліновій моделі больового запалення. Фармакокінетичні параметри предиктивно розрахували за допомогою онлайн-платформи SwissADME. Результати. За підсумками реалізації синтетичної частини роботи успішно відтворено структуру 4-аміно-5-(3-метилпіразол-5-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіолу та їхніх похідних. Доведено наявність сприятливого впливу 2,6-дихлорофенільного замісника, а також фрагментів насичених карбонових кислот і їхніх естерів на формування антиноцицептивної активності. Кількісні показники фармакокінетичних параметрів, що одержані під час ADME-аналізу, майже в усіх випадках відповідають прийнятним інтервалам. Висновки. Встановлено оптимальні умови синтезу та структурної модифікації 4-аміно-5-(3-метилпіразол-5-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіолу, 4-аміно-5-(3-(3-фторофеніл)піразол-5-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіолу. Це дало змогу одержати 2-((4-аміно-5-(3-метилпіразол-5-іл)-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)алканові кислоти та їхні естери, а також [1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазинові системи. Показано, що поєднання піразолопохідних 1,2,4-тріазол-3-тіолу з 2,6-дихлорофенільним замісником, фрагментами насичених карбонових кислот і їхніх естерів створює умови для формування сполук з антиноцицептивною активністю. Це підтверджено in vivo експериментальними даними в умовах оцтовокислих корчів і на моделі формалінового запалення. Доп.точки доступа: Гоцуля, А. С.; Карпенко, Ю. В. Экз-ры: